REŠENJE ZA VAKCINE
Šta su adjuvansi u vakcinama? Zašto su adjuvansi neophodni određenoj grupi ljudi, te su svrstani u svakoj dozi vakcine?
Adjuvansi u vakcinama
Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije vakcinacijom se sačuva 5 života svakog minuta. Ona predstavlja jedno od najznačajnijih dostignuća u medicini. Primena vakcina je u velikoj meri doprinela kontroli i prevenciji infektivnih bolesti.
Osnovni princip vakcinacije je izazivanje imunskog odgovora domaćina prema antigenu koji se nalazi u vakcini i obezbeđivanje dugotrajne specifične zaštite koja sprečava razvoj bolesti.
Početak razvoja vakcina se vezuje se za 18. vek i vakcinaciju protiv velikih boginja, koje je prvi sproveo engleski lekar Edvard Džener. Prvobitne vakcine zasnivale su se na primeni živih atenuisanih ili inaktivisanih mikroorganizama. Iako se zbog dobre efikasnosti i visoke imunogenosti ove vakcine primenjuju i u 21. veku, dovodi se u pitanje bezbednosni aspekt ovih vakcina.
Kod njih postoji rizik od povratka virulencije (infektivnosti patogena) ili nekompletne inaktivacije mikroorganizama, zbog čega se ne primenjuju kod imunokompromitovanih osoba (osoba sa oslabljenim imunitetom), osoba sa transplantiranim organima, trudnica ili populacije starijeg doba.
Zbog toga nove strategije u oblasti vakcinacije usmerene su ka, subjediničnim vakcinama, čime je postignuta veća bezbednost. One sadrže samo deo patogena, zbog čega je slabija imunogenost i posledično manja efikasnost ovakve imunizacije. Zato su vakcinama dodati adjuvansi koji imaju sposobnost da pojačaju imunski odgovor.
Naziv adjuvans potiče od latinske reči adjuvare što znači "pomoći". Adjuvansi su supstance koje se primenjuju u vakcinama da bi se povećala imunogenost antigena koji imaju nizak imunostimulatorni potencijal. Prvi put ga je upotrebio francuski veterinar Ramon, koji je definisao adjuvans kao „supstancu koja primenjena u kombinaciji sa specifičnim antigenom indukuje jači imunski odgovor nego sam antigen.
Zašto neke vakcine sadrže adjuvanse a neka ne?
Tipično, virusna vakcine protiv ospica (morbila), rubeole, zauški (parotitisa) i vodenih kozica (varičela) ne sadrže adjuvanse jer im oni nisu potrebni. Te vakcine čine živi, oslabljeni virusi koji će telu dati sve što je potrebno za pokretanje imunološke reakcije.
Imunološka reakcija će započeti bez da nastane bolest koju uzrokuju divlji tipovi virusa. Vakcina protiv, hepatitisa B na primer zahteva adjuvans. Kako nismo uspešno atenuirali virus hepatitisa B a koji bi bio bezopasan, naučnici su stvorili rekombinantni protein, površinski antigen.
Gen tog virusnog proteina ubacili smo u bezazleni kvasac, a on nam je poslužio kao živa „fabrika“ koja ga proizvodi. Nakon pročišćavanja, taj protein je topiv u vodi i kada bi se dao u obliku inekcije, nedostajao bi mu i dodatni „signal“ celog virusa, te signal opasnosti. Zbog toga ga moramo vezati na adjuvans kako bismo započeli kaskadu imunološke reakcije. Vrlu sličnu priču naći ćemo i kod vakcine protiv humanog papiloma virusa (HPV-a) koje je takođe rekombinantni protein, drugim rečima tek je jedan protein virusa a ne celi virus.
Šta koristimo kao najčešći i ljudima najpoznatiji adjuvans?
Jedinjenja aluminijuma
Adjuvansi na bazi aluminijuma često se zajedničkim imenom označavaju kao alum, iako je zapravo termin alum hemijsko ime za so aluminijum kalijum sulfata. Ovi adjuvansi ulaze u sastav vakcina koje se primenjuju protiv hepatitisa A, hepatitisa B, difterije/tetanusa/pertusisa (DTP), humanih papiloma virusa (HPV). Jedinjenja aluminijuma kao adjuvansi u humanim vakcinama se koriste od 1932. godine.
Prvo smo koristili aluminijum-kalijum-sulfat ali je on vrlo brzo zamenjen sa aluminijum hidroksidom i aluminijum fosfatom. Ovi adjuvansi zadržali su se u primeni sve do danas i nalaze se u kliničkoj primeni već sedamdeset godina. Oba jedinjenja imaju svojstvo adsorpcije, vezivanja proteina na svoju površinu. To je svojstvo esencijalno za podsticanje imunološke reakcije.
Ova jedinjenja nisu topljiva u vodi već postoje kao vrlo fine suspenzije koje su jednoliko raspršene u vakcini, to je takođe vrlo bitno kako bi ukupna doza bila raspoređena u volumenu i kako ne bi došlo do grešaka u doziranju tokom davanja injekcije. Adsorpcija će sprečiti potencijalni gubitak dragocenih proteina koji započinju imunološku reakciju ali i omogućiti da ih imunološke ćelije „progutaju“.
2.2 Aluminijumove soli kao nosači za nove adjuvanse: primer AS04
Tokom poslednje dve decenijе razviјeni su novi adjuvantni sistemi sa ciljem da se postigne brža, bolja i duža zaštita indukcijom visokog i perzistentnog titra antitela i aktivacijom ćelijski-posredovane imunosti. Adjuvantni sistem AS04, je već u kliničkoj praksi kao sastavni deo registrovanih profilaktičkih vakcina protiv HPV i hepatitis B virusa.
2.3 Adjuvansi na bazi emulzije: MF59 i AS03
Emulzije imaju dugu istoriju primene kao adjuvansi u vakcinama. Adjuvans nazvan „kompletan Freundov adjuvans” je prvi pokazao adjuvantni efekat emulzije tipa voda-u-ulju u kombinaciji sa mikobakterijom ubijenom toplotom. On je dugo bio zlatni standard kada su u pitanju adjuvansi na bazi emulzije.
Jedan od glavnih nedostataka pri primeni ovog adjuvansa jeste indukcija jakog, dugotrajnog lokalnog inflamatornog odgovora na mestu injektovanja, usled čega je prestala njegova primena kod ljudi. Iako emulzije imaju dugotrajnu primenu kao adjuvansi u vakcinama, tek krajem dvadesetog veka su zvanično odobrene za primenu kod ljudi. Prva generacija vakcina sa emulzijama kao adjuvansima imala je u svom sastavu mineralna ulja koja se nisu mogla metabolisati, i iako su bila snažni aktivatori produkcije antitela, uzrokovala su nastanak apscesa (gnojne upale).
Poslednjih decenija nekoliko novih adjuvanasa uključeno u vakcine koje su odobrene za primenu kod ljudi. Adjuvantni sistem AS04, ulazi u sastav vakcina protiv humanog papiloma virusa i hepatitis B virusa i sadrži aluminijum hidroksid i TLR4 agonist, monofosforil lipid A. Zatim, adjuvansi na bazi emulzije (MF59 i AS03) su sastavni deo vakcina protiv gripa. Daljim razvojem adjuvanasa, i ispitivanjem njihovog mehanizma delovanja oni će se umesto empirijski, sve više koristili racionalno i ciljano, čime će se postići bolji imunogeni profil vakcina, bez narušavanja njihovog bezbednosnog profila.
- Bezbednost adjuvanasa
Uloga adjuvansa vrlo je jasna u kontekstu efikasne imunizacije nekih vakcina. No, istovremeno se javlja strah njegovih neželjenih dejstva. Postoji strah kako je aluminijum „teški metal“ što nije. Postoji strah kako je snažan neurotoksin, što u dozi koja se dobiva vakcinom jednostavno nije istina. Istraživanja u oblasti adjuvanasa uvek su bila više usmerena na izučavanje njihove efikasnosti da indukuju protektivnu imunost, dok se manje napora ulagalo u razumevanje mehanizama njihove toksičnosti.
Poznato je da su neki od imunostimulatornih efekata adjuvanasa, u isto vreme odgovorni i za njihova neželjena dejstva. U tom smislu, teško je postaviti jasnu granicu između imunostimulatornog efekta i imunotoksičnosti adjuvanasa, kako bi se postigla idealna ravnoteža po pitanju efikasnosti/bezbednosti.
Stotine imunostimulatornih adjuvanasa je testirano u vakcinama, međutim, usled toksičnosti, mnogi potencijalni adjuvansi su odbačeni, a svega nekoliko je danas registrovano za primenu u humanim vakcinama. Trenutno, jedan od najvećih izazova u razvoju vakcina jeste da se primeni visoko efikasana kombinacija antigen-adjuvans koja će uzrokovati minimalna neželjena dejstva.
Najčešći neželjeni efekti primene adjuvanasa su blagi i lokalnog karaktera i manifestuju se pojavom bola na mestu injektovanja, crvenila i lokalne inflamacije, a mogu biti posledica hemijske iritabilnosti ili direktne citotoksičnosti adjuvansa. Sistemske posledice primene adjuvanasa najčešće se manifestuju kao groznica, glavobolja, mučnina, dijareja i bol u mišićima. Jedna od najvećih dilema kada su u pitanju neželjena dejstva adjuvanasa odnosi se na moguću indukciju ili pojačavanje već postojećeg autoimunskog oboljenja.
Kada se govori o bezbednosti adjuvanasa, zlatni standard predstavljaju soli aluminijuma, koje su izuzetno efikasne u pojačavanju imunskog odgovora, najduže se primenjuju i imaju najbolji bezbedonosni profil kada su u pitanju humani adjuvansi. Iako ne postoji apsolutna garancija kada je u pitanju bezbednost vakcina i adjuvanasa, bilo kakav rizik od teške neželjene reakcije uzrokovane modernim vakcinama je ekstremno nizak i pacijenti treba da budu potpuno sigurni u bezbednost dostupnih vakcina .
- Zaključak
Već gotovo čitav vek adjuvansi se primenjuju sa ciljem da se poveća efikasnost vakcina. Adjuvansi su danas postali neophodna komponenta mnogih vakcina, jer se umesto živih atenuisanih patogena, mnogo češće koriste prečišćeni antigeni mikroorganizama sa niskim stepenom imunogenosti. Iako broj adjuvanasa u registrovanim vakcinama nije veliki, novi adjuvansi značajno su doprineli većoj efikasnosti pojedinih vakcina, bez narušavanja njihove bezbednosti. Dobar izbor kombinacije antigena i adjuvansa imaće u budućnosti ključnu ulogu u dizajnu vakcina koje će biti efikasne i bezbedne.